医療用薬8製品 新効能などで追加承認 – ミクスOnline

医療用医薬品8製品が3月24日、新たな効能などを追加する承認を取得した。承認された医薬品は次のとおり(カッコ内は一般名と申請企業名)。

ソバルディ錠400mg(ソホスブビル、ギリアド・サイエンシズ):「セログループ1(ジェノタイプ1)またはセログループ2(ジェノタイプ2)のいずれにも該当しないC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善」を効能・効果に追加。再審査期間は残余(2023年3月25日まで)。

これまでにジェノタイプ2に対する効能・効果が承認されており、12週投与で用いる。今回の追加効能は、ジェノタイプ3~6にも使えるようにするもので、24週投与で用いる。今回の追加効能も、リバビリン製剤のレベトールカプセル200mgもしくはコペガス錠200mgと併用する。

日本のC型肝炎ウイルスジェノタイプ3の感染患者は約2800人、ジェノタイプ4~6は極めて少数とされる。ジェノタイプ3に対して日本エイズ学会、日本肝臓学会などから開発要望があり、厚労省の「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」での評価を受け、開発要請された経緯がある。

レベトールカプセル200mg(リバビリン、MSD)

コぺガス錠200mg(リバビリン、中外製薬)

:「セログループ1(ジェノタイプ1)またはセログループ2(ジェノタイプ2)のいずれにも該当しないC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善」を効能・効果に追加。再審査期間はソバルディ錠400mgの残余(2023年3月25日まで)。同適応を追加するソバルディ錠と併用するリバビリン製剤。

ゾレア皮下注用75mg、同150mg(オマリズマブ(遺伝子組換え)、ノバルティスファーマ):「特発性の慢性蕁麻疹(既存治療で効果不十分な患者に限る)」を効能・効果に追加。再審査期間4年。

慢性蕁麻疹は、発症後1カ月以上を経過したものとされる。標準薬に位置付けられる第二世代ヒスタミンH1受容体拮抗薬が推奨されているが、同薬で治療を受けている患者の約半数は十分な症状の改善が得られていないとの報告があるという。そのため有効な治療薬が望まれていた。。

効果不十分な場合は、適応外使用としてヒスタミンH2受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬が併用されるほか、重症例には副腎皮質ステロイド経口薬の短期的使用や免疫抑制剤が使用されている。しかし、いずれの薬剤についても臨床効果の科学的エビデンスが不十分であり、副腎皮質ステロイド経口薬(重症例の承認はあるが、慢性例は除外)は副作用の懸念があることから、同剤が開発された。

同剤は、血中や皮膚内の遊離IgEに結合し、肥満細胞(マスト細胞)および白血球の一種である好塩基球といった症状に関与する因子の活性化を抑え、そう痒・膨疹といった症状を抑制すると考えられている。

オプジーボ点滴静注20mg、同100mg(ニボルマブ(遺伝子組換え)、小野薬品):「再発又は遠隔転移を有する頭頸部がん」を効能・効果に追加。再審査期間は残余(2021年10月16日まで)。

タミフルドライシロップ3%(オセルタミビルリン酸塩、中外製薬):「A型またはB型インフルエンザウイルス感染症及びその予防」を効能・効果とし、新生児、乳児の用法・用量を追加。なお、厚労省の「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」で、追加する適応について公知申請が妥当とされ、薬食審医薬品第二部会での事前評価が済んだ時点で保険適用となっている。

ベリナートP静注用500(乾燥濃縮人C1-インアクチベーター、CSLベーリング):「侵襲を伴う処置による遺伝性血管性浮腫の急性発作の発症抑制」を効能・効果に追加。なお、厚労省の「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」で、追加する適応について公知申請が妥当とされ、薬食審医薬品第二部会での事前評価が済んだ時点で保険適用となっている。

ノベルジンカプセル25mg、同カプセル50mg、同錠25mg、同錠50mg(酢酸亜鉛水和物、ノーベルファーマ):「低亜鉛血症」を効能・効果に追加。再審査期間5年10カ月。

低亜鉛血症の適応を持つ既存薬は日本にはない。あすか製薬とメディパルホールディングスと共同販促。カプセル剤は経過措置品目で既に2016年12月末で特約店への出荷を終了、17年3月31日で経過措置期間満了となる。

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製薬協・伍藤理事長 会員資格停止のノバルティス 復帰に向け「決める時期に来ている」 – ミクスOnline

製薬協・伍藤理事長 会員資格停止のノバルティス 復帰に向け「決める時期に来ている」

公開日時 2017/03/24 03:50

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日本製薬工業協会(製薬協)の伍藤忠春理事長は3月23日、総会後の会見で、ARB・ディオバンの臨床研究不正以降、会員資格停止処分となっているノバルティスファーマについて「(会員復帰など)方法を決めないといけない時期に来ている」と述べた。同社の臨床研究不正をめぐる判決はまだ確定していないものの、東京地裁が3月16日、無罪判決を下している。

ノバルティスはディオバンの臨床研究不正が発覚した2013年に以降、会員資格停止となった。その後、副作用報告の遅延や、MRの臨床研究への不適切なかかわりなど、複数の問題が起きたこともあり、現在まで4年間にわたり、会員資格停止となっている。なお、会員資格停止は、除名に次ぎ、5段階の処分のうち、2番目に重い処分となる。

伍藤理事長は、ディオバン問題では通常と異なり、行政や司法などの判断を待たずに業界が先んじて処分を下し、臨床研究の適正化や透明性確保に向けた改善を促してきたと説明。「その重要性を鑑みて、かなり異例の形だが、かなり早い段階から最も重い処分を下した」と述べた。その上で、「個人的にはかなり時間が経ったと感じている」と述べ、会員復帰も含めて検討するタイミングに入ったとの考えを示した。

ただ、会員復帰にあたって、一定のステップを経る必要性も指摘。同社がコンプライアンスや透明性確保に向けた社員教育の徹底などを再確認した上で、処分審査会で審議し認められることが必要と見通した。



◎副作用遅延のセルジーンに厳重注意

製薬協はこの日、副作用報告遅延のあったセルジーンに対して厳重注意の処分を下した。5段階ある処分のうち、最も軽いものとなる。同社は、レブラミドカプセルなど血液がん領域3製品の海外副作用症例4573例を定められた期限内に医薬品医療機器総合機構(PMDA)に報告しなかったとして、医薬品医療機器等法(薬機法)に基づいた業務改善命令を受けていた。

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なぜ起こる? なくならない製薬企業の“副作用報告漏れ” – AnswersNews

企業

厚生労働省は3月14日、多発性骨髄腫治療薬の副作用報告に漏れがあったとして、セルジーンに医薬品医療機器等法に基づく業務改善命令を出しました。報告漏れがあったのは、死因の特定できない海外での死亡症例4573例。原因は、同法に対する理解不足にあったといいます。

ノバルティスファーマが2015年に業務停止命令を受けたのをはじめ、振り返ってみると意外にある製薬企業の副作用報告漏れ。過去の事例と原因をまとめました。

「原因特定できない海外死亡例」報告対象と認識せず

セルジーンが副作用報告を怠っていたのは、血液がん治療薬「レブラミド」「ポマリスト」「デキサメタゾン」の3製品を服用した患者のうち、死亡したものの原因が特定できなかった海外の症例4573例。報告の遅れは、最大で約6年間に及びました。

法律の規定は…

医薬品医療機器等法(薬機法)では、製薬企業の副作用報告義務について

副作用その他の事由によるものと疑われる疾病、障害又は死亡の発生(中略)を知ったときは、その旨を厚生労働省令で定めるところにより厚生労働大臣に報告しなければならない」(68条の10の1)

と規定。さらに同法施行規則では

死亡の発生のうち、当該医薬品の副作用によるものと疑われるもの」は把握から15日以内に報告しなければならない」(228条の20の1)

と定められています。ここで言う「副作用によるものと疑われるもの」は、薬との因果関係を否定できるもの以外の症例を指しており、原因が特定できないものも含め因果関係が不明なものも報告の対象となります。

厚生労働省の発表によると、セルジーンは原因が特定できない海外の死亡事例が報告対象になることを会社として認識しておらず、他社から転職してきた医薬品安全性情報の評価責任者の指摘で報告の必要があるということを認識しました。

報告漏れの症例はいずれもがんの進行による死亡とみられ、副作用の可能性は低いといいます。セルジーンは「精査・評価したところ、安全性プロファイルに影響を及ぼすような懸念事項は認められていない」とコメントしました。

5500例未報告も…3年足らずで9社発覚

厚労省のまとめによると、2015年度に国が受けた医薬品の副作用報告のうち、医師や薬剤師など医療従事者からの報告は6129件だったのに対し、製薬企業からの報告は5万977件。企業からの報告は医薬品の安全対策の要ですが、過去を振り返っても報告漏れは後を絶ちません。

厚労省や企業の発表などをもとに、副作用報告義務違反で初めて行政処分が行われた14年7月以降に明らかになった報告漏れの事例をまとめました。今年3月までの3年足らずの間に9社13件の報告漏れが発覚しており、このうち4社7件で行政処分が行われています。

製薬企業による副作用報告漏れ

ノバルティス 3度処分

厚労省が初めて副作用報告漏れを理由に行政処分を行ったのは、14年7月のノバルティスファーマに対する業務改善命令。同社の白血病治療薬「タシグナ」の医師主導臨床研究「SIGN」への不適切な関与を調査する過程で、「タシグナ」と同「グリベック」の副作用14例の報告を怠っていたことが発覚しました。

さらにノバルティスが調査を行ったところ、ほかにも26製品で3264例に上る報告漏れがあったことが判明。15年3月、副作用報告義務違反としては初めて、業務停止命令(15日間)を受けました。同じ年の11月には57製品5475例の報告漏れが新たに分かり、業務改善命令の処分を受けています。

ノバルティスによる副作用報告漏れを受けて、厚労省は15年2月、すべての第一種医薬品製造販売業者(処方箋医薬品を製造販売)を対象に、報告漏れがないか自主的に点検するよう要請。その結果、6社88例の報告漏れが判明しました。

このうちメルクセローノは、当初は「報告漏れなし」と回答したものの、後に抗がん剤「アービタックス」で42例の報告漏れがあったことが判明。ファイザーは抗がん剤「スーテント」など11製品212例の報告漏れで15年9月に業務改善命令を受けました。

治験薬でも報告漏れ

ギリアド・サイエンシズでは、C型肝炎治療薬「ソバルディ」「ハーボニー」など3品目の治験中に、海外で発生した副作用を把握したにも関わらず報告を怠ったとして業務改善指示の処分に。ノバルティスも治験薬28品目で国内外の154例を報告していなかったことを理由に処分を受けています。

薬機法では、治験中の薬剤についても副作用報告義務を

治験の対象とされる薬物等について、当該薬物等の副作用によるものと疑われる疾病、障害又は死亡の発生(中略)を知ったときは、その旨を厚生労働省令で定めるところにより厚生労働大臣に報告しなければならない」(80条の2の6)

と規定。同法施行規則では

死亡や死亡につながるおそれのある症例は7日以内、そのほかは15日以内に報告しなければならない(273条1項、2項)

と定められています。

「体制不備」「理解不足」「システム障害」…報告漏れなぜ起こる?

副作用報告漏れの原因

なかなかなくらない副作用報告漏れ。原因はどこにあるのでしょうか。

「有害事象に関するトレーニングを受けていたにも関わらず、MR が知り得た全ての有害事象を報告することの重要性を十分に認識していなかったことに加え、上長(営業所長)及び営業部長を含む営業部門の管理者の監視が十分ではなかったことが問題として考えられる」

ノバルティスが最初の業務改善命令を受けて厚労省に提出した業務改善計画には、報告漏れの原因についてこのような記載があります。MRだけでなく、上長や部長を含む営業部門全体で副作用報告の認識が不十分だったことが、問題を発生させ、それを助長したと分析しました。ノバルティスは研修などを通じて「知り得たあらゆる有害事象が報告対象であり、24 時間以内に安全管理統括部門に報告する社内ルールを改めて周知した」といいます。

ファイザーの事例では「安全管理上の体制不備」が原因とされました。

MRが会社に報告する医療従事者との面談記録には副作用情報を記入していたにも関わらず、それが安全管理部門に届いていないケースがあったといいます。厚労省は「安全管理責任者または安全管理実施責任者が安全管理情報を適切に収集する義務を果たしていなかった」とも指摘。ファイザーは業務改善命令を受けて、安全管理の手順書を見直すとともに、MRや安全管理責任者への教育を行いました。

厚労省の自主点検でも、医療関係者から入手した講演資料や、コールセンターに寄せられた患者情報に含まれていた副作用が安全管理統括部門に報告されなかったことが主な原因として挙がりました。メルクセローノの事例では、安全管理統括部門での使用成績調査票に対する確認が不十分だったことから、有害事象の症例を認識していませんでした。

法令への理解不足が原因となったケースもあります。

セルジーンは「海外の安全性情報に関して、死因が特定されていない死亡症例を誤って報告不要と判断したことに起因する」とコメント。厚労省は「薬機法と同法施行規則に対する理解不足」と指摘しました。治験薬に関する海外の副作用情報を報告していなかったギリアド・サイエンシズも、報告義務についての認識不足と原因を分析。厚労省の自主点検でも、MRが報告不要と誤って判断したケースがありました。

三役制度 改善を検討

行政処分が相次いだことを受け、厚労省は、いわゆる「三役制度」の運用改善を図る方針です。三役制度とは、医薬品の品質管理・安全管理を適正に行うため、製薬企業に「総括製造販売責任者」「品質保証責任者」「安全管理責任者」の設置を義務付けている制度。業界団体を通じて行った製薬企業へのアンケートでは、「三役の組織上の上位者と法律上の指揮命令系統にズレがある」といった課題が指摘されました。

企業からの副作用報告は医薬品の安全対策の要。管理体制の整備とともに、法令や副作用報告の重要性に対する認識を徹底し、それを維持していくことが大切と言えそうです。

ディオバン臨床研究不正 ノバルティスと白橋被告に無罪判決 – ミクスOnline

ARB・ディオバンをめぐる医師主導臨床研究でデータを改ざんし、論文に掲載させたとして医薬品医療機器等法(薬機法)違反に問われた事件で、東京地裁は3月16日、ノバルティスファーマと同社・元社員の白橋伸雄被告に無罪判決を言い渡した。検察側は、被告会社に罰金400万円、被告人に懲役2年6か月を求刑していた。辻川靖夫裁判官は、心血管イベントの水増しなどについて「意図的な改ざんであった」などと不正を認定した。ただ、論文掲載の過程自体は通常の過程と同様であり、「それ自体が購入意欲を喚起・昂進させる手段としての性質を有するとは言い難い」として、旧薬事法(現・医薬品医療機器等法)第66条1項の誇大広告に当たらないと判断した。

この事件は、京都府立医科大で実施された医師主導臨床試験「KYOTO HEART Study」のサブ解析を会社の広告資材に用いるため、白橋氏がデータを改ざんしたこと、虚偽のデータに基づいて執筆させた論文を医学誌に掲載させ、Webなどを通じて医学界に広く伝播させたことが、旧薬事法66条1項の「効能、効果に関連する虚偽の記事」に該当するか、争われた。ノバルティスファーマは、元社員への監督が不十分であったとして両罰規定により、罰金刑が求刑されていた。

問題となった試験のサブ解析では、日本人高リスク患者を対象に、Ca拮抗薬単剤群(非ARB群)とディオバンを併用する群(ARB群)を比較し、ARB群の有用性を検討した。争点となったのは、①非ARB群のイベント数の水増しの有無、②意図的な改ざんの有無、③イベント数水増しによる臨床研究結果への影響、④恣意的な2群間の割り付けと、データ解析の図表の提供の有無、⑤P値など、意図的に改ざんを加えたデータを記載した図表の提供の有無――の5点の事実認定。さらに、旧薬事法66条1項で示された「効能、効果に関する虚偽の記事」に該当するか、また被告人が改ざん業務に及んでいた場合、ノバルティスの業務に関連するか、などの法解釈が争点となった。

◎イベント数を水増し「意図的な改ざん」

判決では、心血管イベントの発生について非ARB群のイベント数を水増ししたもので、意図的な改ざんであったと認定。通常ランダムに行う投与群の割り付けも恣意的に実施。それを隠して、P値の算出や図表の提供などを行っていたとした。

その上で、論文の記載が旧薬事法66条1項で言う広告に該当するか、が争点となった。広告とは、顧客を誘引するための手段として広く世間に告げ知らせる行為とされる。66条1項では、「虚偽または誇大な記事を広告し、記述し、または流布してはならない」と記されている。

今回問題となった論文を作成、学術雑誌への投稿、掲載した一連の行為について、判決では「同雑誌の性格や掲載に至る経緯、論文の体裁、内容等を客観的にみると、研究成果の発表行為として理解される一般の学術論文の学術掲載と異なるところはなく、それ自体が購入意欲を喚起・昂進させる手段としての性質を有するとは言い難い」と説明。Webを通じた情報発信が「記述」に該当しないと判断した。



◎ノバルティス「問題の本質は医師主導臨床研究で適切な対応をとらなかったこと」


ノバルティスファーマは、「この問題の本質は、医師主導臨床研究において、弊社が適切な対応を取らなかったことにあると認識している」とし、「日本の医学・医療の信頼を大きく失わせてしまったことに対して社会的、道義的責任を感じている」と謝罪した。

すでに同社では、医師主導臨床研究での奨学寄附金による研究助成を廃止し、契約方式に改めるなど、社内改革を実施しているところ。「今後も社会的責任を果たしていくためにも企業風土・文化の改善を継続して行っていく」とした。

◎厚労省 臨床研究法案の成立で「臨床研究と製薬企業の活動の適正性確保を」

この事件について原告、被告ではないものの、刑事告発を行った経緯のある厚生労働省は、「個々の判決についてのコメントは差し控えたいが、我が国の臨床研究に対する国民の信頼を回復することが大切であると考えている。厚生労働省としては、臨床研究と製薬企業の活動の透明性確保のため、臨床研究法案を提出しており、引き続き臨床研究と製薬企業の活動の適正性の確保に努めたい」との談話を出した。

 

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セルジーン、4500例以上の副作用報告遅延 厚労省が業務改善命令、「レブラミド」など3成分で – 日刊薬業

 厚生労働省は14日、セルジーンに対し、副作用報告義務違反で業務改善を命じた。1カ月以内に、是正措置と再発防止策に関する改善計画を提出するよう求めた。違反内容は、副作用報告の遅延。同社が抗造血器悪性腫瘍剤として販売している「レブラミド」(一般名=レナリドミド水和物)、「ポマリスト」(ポマリドミド)と、それぞれ併用する副腎皮質ホルモン製剤「レナデックス」(デキサメタゾン)の3成分計7品目に関する「原因が特定できない海外の死亡事例」を報告していなかった。遅延症例数はレブラミドが国内で承認を得た2010年以降の計4573例。

マラリア治療薬「リアメット配合錠」の発売を開始-ノバルティス – QLifePro医療ニュース



読了時間:約 1分13秒

2017年03月09日 PM01:00

世界60以上の国・地域で承認されている第一選択薬

ノバルティス ファーマ株式会社は3月7日、マラリアの治療薬として「リアメット(R)配合錠」(一般名:アルテメテルルメファントリン)を発売したと発表した。


画像はリリースより

マラリアは、メスのハマダラカの刺咬によりマラリア原虫が体内に侵入することによって感染する原虫性の疾患。マラリア感染の予防や制御などの対策が進み、年々マラリア感染者数やマラリアによる死亡者数は減少しているものの、現在でもなお世界最大の感染症のひとつだ。アフリカ、アジア、オセアニア、中南米などの熱帯、亜熱帯地域を中心に約100の国または地域で流行し、年間2億人以上が新たに感染、43万8千人が死亡している。

リアメットは、アルテミシニン誘導体と作用機序の異なる他剤を組み合わせた併用療法(artemisinin-based combination therapy:ACT)の配合剤。WHOのマラリア治療ガイドラインでは、マラリアの治療薬としてACTが推奨されており、特に重症化しやすい「合併症のない急性熱帯熱マラリア」の治療には、ACTが第一選択薬に位置づけられている。同剤はACTの代表的な薬剤として、海外では米国や英国を含む60以上の国または地域で承認されている。

厚労省の開発要請を受け、2016年12月に製造販売承認を取得

これまで日本においては、熱帯病治療薬研究班がリアメットを輸入。同研究班に所属する医療機関で使用されてきた。しかし熱帯病治療薬研究班より「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬」として同剤の開発要望があり、厚生労働省は2014年8月に同社へ開発を要請。2016年12月19日付けで製造販売が承認された。

現在、日本で報告されているマラリア患者は、すべて外国に渡航した際の感染例だ。国内での患者数は2000年の154人をピークに漸減傾向で、最近では年間50~70人前後で推移している。大場真代